Promotionspreise 2021

Wie in jedem Jahr hat der Freundes- und Förderkreis des UKE e.V. auch in 2021 die besten Doktorarbeiten aus dem UKE ausgewählt und prämiert, jeweils mit 1.250 EUR.

Im Folgenden finden Sie alphabetisch nach den Nachnamen der Preisträgerinnen und Preisträger geordnet eine Liste der preisgekrönten Doktorarbeiten mit deren kurzen Zusammenfassungen und Zugriff auf die vollständige Version (Zum Download klicken Sie auf den Titel der Arbeit).

Dr. med. Espen Elias Groth, II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Exploration of the sputum methylome and omics deconvolution by quadratic programming in molecular profiling of asthma and COPD: the road to sputum omics 2.0

Chronisch-entzündliche Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) sind häufig. Die in Sputumproben beobachteten Zelltypen wie Neutrophile, Eosinophile, Alveolarmacrophagen etc. sind leicht gewinn- und lagerbar (Biobank) und lassen sich einer Transkriptom-(Hochdurchsatzanalyse, RNA-Seq) und Methylom-Analyse unterziehen (Asthmatikern (n = 9), Patienten mit COPD (n = 10), gesunde Kontrollen (n = 10)). Die dabei auftretenden Probleme der lagerungsbedingten RNA-Degradierung und der Zuordnung der beobachteten Transkriptom/Methylom-Differenzen zu den einzelnen Zelltypen werden bearbeitet. Mittels ausgefeilter statistischer Verfahren wurde gezeigt, dass unter Verwendung der “RNA integrity number” ein Ausschluss kompromittierter RNA-Anteile möglich ist. Unter der Annahme, dass die molekularen Veränderungsprofile eines Zelltyps innerhalb einer der drei Versuchsgruppen identisch sind, konnten spezifische Differenzen einem Zelltyp zugeordnet werden (modifizierte multiple lineare Regression). In Makrophagen zeigten sich beispielsweise die Gene IL23A (Interleukin-23-Alpha) und CCL24 (Chemokin-C-C-Motiv-Ligand-24) innerhalb von bei Asthma differenziell methylierten Regionen liegend. Die hier beschriebenen Methoden tragen dazu bei, regulative Veränderungen auf zellulärer Ebene in gemischtzelligen Proben zu erfassen.

Dr. med. Konrad Volker Haustein, Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin
Stand der perkutanen endovaskulären Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit in Deutschland – Ergebnisse aus 74 teilnehmenden Gefäßzentren

An einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) leiden circa 3 – 10% der deutschen Allgemeinbevölkerung, mit steigender Tendenz von Hospitalisierungen. Die mittleren Behandlungskosten lagen 2016 bei ca. 6000.-Euro/Fall. Zur Behandlung der PAVK stehen vielfältige konservative (u.a. Medikamente, strukturiertes Gehtraining) und invasive Behandlungsmethoden (endovaskuläre bzw. chirurgische Therapie) zur Verfügung mit jedoch unzureichenden allgemeingültigen Therapieempfehlungen. Ziel dieser Arbeit ist es, einen Überblick über die perkutane infrainguinale endovaskulare Behandlung der PAVK in Deutschland zu geben. Die PSI-Registerstudie (Perkutan Stent Infrainguinal) erfasst 74 Behandlungseinrichtungen mit 2798 innerhalb von 3 Monaten konsekutiv erfassten Patienten. Es zeigte sich u. a, dass bei einem erheblichen Teil der Patienten Leitlinienempfehlungen nicht umgesetzt wurden und dass beispielsweise bei Claudicatio intermittens häufig invasiv vorgegangen wurde, obwohl das strukturierte Gehtraining bessere Ergebnisse erzielt. Die in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungsergebnisse geben einen Einblick in den Stand der infrainguinalen perkutanen endovaskularen Therapie in Deutschland bei zugrunde liegender Claudicatio intermittens oder kritischer Extremitatenischämie.

Dr. rer. biol. hum. Anne Kaman, Klinik und Poliklinik für Kinder-und Jugendpsychiatrie, -psychotherapie und -psychosomatik
Mental health and behavioural problems in children and adolescents in Germany

Etwa 18% der Kinder und Jugendlichen in Deutschland sind psychisch auffällig. Deren Probleme wirken häufig bis in das Erwachsenenalter hinein und stellen insbesondere angesichts der COVID-19-Pandemie gesundheitliche Herausforderungen dar. Diese Arbeit will das Wissen über die Epidemiologie psychischer Auffälligkeiten erweitern, um die Angebote zur Gesundheitsförderung und Prävention zu erweitern. Daten verschiedener Studien (HBSC, BELLA, ADOPT, COPSY) zur psychischen Gesundheit, zu psychischen Auffälligkeiten, Risiken und Ressourcen wurden anhand standardisierter Instrumente erfasst, wobei die PROMIS Anger Scale und der DADYS-Screen sich als valide erwiesen. Diese Daten wurden mittels deskriptiver Analysen, bivariater Vergleiche, multipler Regressionen sowie individueller und latenter Wachstumsmodelle untersucht. Es zeigte sich, dass Jungen im Vergleich zu Mädchen psychisch gesünder sind und dass psychische Auffälligkeiten in der Kindheit mit Beeinträchtigungen im Erwachsenenalter einhergehen. Elterliche Psychopathologien wurden als Risikofaktore identifiziert, Familienklima und soziale Unterstützung sind jedoch wichtige Ressourcen. Die COVID- 19-Pandemie ging mit einer geminderten Lebensqualität und einem erhöhten Risiko für psychische Auffälligkeiten einher.

Dr. med. Ramin Madanchi, Onkologisches Zentrum des UKE
Effektivität und Wirkweise der marinen Substanz Frondoside A in humanen Urothelkarzinomzelllinien

Im Jahr 2016 traten über 15000 neue Harnblasenkarzinome, in ca. 95% Urothelkarzinome, in Deutschland auf. Eine systemische Chemo- (Cisplatin, Gemcitabin) oder Immuntherapie (u.a. Pembrolizumab) ist oft nur eingeschränkt wirksam. In dieser Arbeit wurden die anti-kanzerogene Wirkung und die Wirkweise von Frondoside A (FrA), einem Triterpen-Glycosid aus Seegurken, unter Verwendung von sechs humanen urothelialen Zellkulturen, vor allem RT 112, untersucht. Die zytotoxische Wirkung von FrA (EC50 0.55 bis 2.33 uM) war deutlich höher als die von Cisplatin. Die durch FrA induzierte Apoptose war assoziiert mit einer Erhöhung von Pro-Apoptose-Faktoren (u.a. Caspase-3, -8, and -9, PARP, Bax, p21), die Hemmung der Caspase-Aktivität (z-VAD verhinderte die Wirkung von FrA jedoch nicht. Dies gilt auch für p53, dessen Ausprägung je nach Zelltyp variierte oder durch Gen-Silencing bzw. Pifithrin-α Vorbehandlung beeinflusst wurde. FrA hemmte außerdem die für Krebszellen-Resistenz wichtige Autophagie. FrA ist ein Wirkstoff, welcher unabhängig von Caspase- und p53- Aktivität Apoptose induzieren kann, und damit von klinischem Interesse.

Dr. med. Marvin Petersen, Klinik und Poliklinik für Neurologie
Netzwerktopologische Aspekte der cerebralen Mikroangiopathie

Die zerebrale Mikroangiopathie (CSVD) ist eine überwiegend atherosklerotische Veränderung kleiner Gehirngefäße, die mit einem erhöhten Risiko u.a. für kognitive Beeinträchtigungen, Schlaganfall und Demenz einhergeht, der pathophysiologische Mechanismus ist jedoch unklar. Es ist bekannt, dass die MRT Parameter “peak-width of skeletonised mean diffusivity” (PSMD) und die “white matter hyperintensity” (WMH-Last) mit CSVD assoziiert sind, beide können näherungsweise der Quantifizierung einer CVSD dienen. Diese Arbeit prüft, ob Veränderungen der weißen Substanz, der “Verdrahtung” (“Konnektom”) der Hirnareale, im Zusammenhang mit CSVD stehen. Hierzu wurden 930 Probanden aus der Hamburg-City-Studie mittels komplexer, diffusionsgewichteter MRT-Verfahren, der “Traktographie”, untersucht. Diese liefert “Konnektivitätswerte” von “Knoten” (Hirnarealen) und “Kanten” (Faserbündel), die Aussagen über Veränderungen der globalen Netzwerktopologie erlauben. Es zeigte sich, dass vor allem bei subcortikalen, frontalen sowie interhemisphärischen und langen intrahemisphärischen Faserpopulationen eine verminderte Konnektivität mit erhöhter CSVD-Last einhergeht. Dies spricht für eine relevante Beeinträchtigung des menschlichen Hirnnetzwerks bereits in subklinischen Stadien der CSVD.

Dr. med. Haissam Ragab, Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie
Perioperativer Verlauf der dynamischen cerebralen Autoregulation während Roboter-assistierter und offen retropubischer radikaler Prostatektomie

Das Lebens-Risiko für Prostatakrebs liegt in den westlichen Industriestaaten bei ca. 40 %. Die radikale Prostatektomie gilt als Therapie der Wahl in der kurativen Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms bei Patienten mit einer Lebenserwartung von über 10 Jahren. Neben den konventionellen operativen Verfahren (RRP) kommen seit einigen Jahren zunehmend laparoskopische, Roboter-assistierte Verfahren (RARP) zum Einsatz, mit u.a.weniger postoperative Schmerzen, niedrigerem Blutverlust und kürzerer Verweildauer im Krankenhaus. Beim RARP wird der Patient in 30°- bis 45°-Kopftieflage (Trendelenburglage) und unter Einsatz eines Kapnoperitoneums durch Insufflation von CO2 operiert, was möglicherweise zu einer Störung der cerebralen Autoregulation (CA) führt. In dieser Studie wurde bei RARP- (n=102) oder RRP- (n=81) Operationen der dimensionslose Autoregulationsindex COx ermittelt. Dieser war nicht signifikant unterschiedlich zwischen RRP und RARP, die CA war jedoch mit zunehmendem Patientalter und starkem Blutdruckabfall während der Op eingeschränkt. Ältere Patienten sowie Patienten mit einem höheren Ausgangsblutdruck könnten von einem konsequenten Monitoring der CA profitieren.

Dr. med. Ricarda Rosprim, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie
Reduced mannosidase MAN1A1 expression leads to aberrant N-glycosylation and impaired survival in breast cancer

In Deutschland erkranken jährlich etwa 70000 Frauen und ca. 700 Männer an Brustkrebs, eine bei Metastasierung (lokale Lymphknoten, Skelett, Lunge, Leber, Gehirn) unheilbare Erkrankung. An den verschiedenen Schritten der Metastasierungskaskade sind membranständige Glykoproteine beteiligt, deren Struktur auch von Glykolisierungsenzymen mit bestimmt wird. Hierzu zählt die Mannosidase MAN1A1 (“Mannose-Trimming”), die bei hoher Expression mit einem längeren rezidiv-freien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert ist. In dieser Arbeit wird unter Verwendung von Tumorzelllinien (MDA MB 231 und T47D) analysiert, ob eine verminderte MAN1A1 Funktion mit einem aggressiveren Tumorphänotyp einhergeht, wobei MAN1A1 enzymatisch (Kifunensin) und per Knock-Down (shRNA) gehemmt wurde. Unter Kifunensin-Behandlung kam es, nachgewiesen durch Western-Blot-Analyse, zu einer verstärkten Adhäsion an Endothelzellen (HPMEC) sowie einem Massenshift wichtiger N-glykosylierter Adhäsionsmoleküle (ALCAM, ICAM-1 und BCAM) . Dies deutet auf einen höheren Anteil an High-Mannose-Glykanen hin und könnte das veränderte Adhäsionsverhalten der Zellen erklären. Die in vitro Daten bestätigen die Tumorsuppressorfunktion der MAN1A1.

Dr. rer. biol. hum. Steven Schepanski, Klinik für Geburtshilfe und Pränatalmedizin
The role of maternal microchimerism and prenatal stress for perinatal brain development and cognition

Psychische Auffälligkeiten wie ADHD oder ASD haben bei Jugendlichen eine Prävalenz von 10-20%. Diese Veränderungen können durch Störungen der intrauterinen Entwicklung des Feten (“Fetale Programmierung”) mitverursacht sein. Bekannte Einflussgrößen sind Stresshormone, Zytokine und epigenetische Faktoren, der mütterliche Mikrochimärismus (MMc), d.h. die persistierende Anwesenheit mütterlicher Zellen im fetalen bzw. neonatalen Gewebe, wurde in diesem Zusammenhang bisher nicht untersucht. Unter Verwendung immundefekter Mäuse (Rag2-/-, IL-2rg-/-) wurden bei ihren Nachkommen (intrauterin: E18,5; postpartal: P8) zwei Gruppen (MMclow, MMcpos) mit unterschiedlicher quantitativer Ausprägung von MMc (Nachweis durch Fluss-Zytometrie: CD45.2+/CD45.1neg und H-2b/b/H-2d/dneg) in Hirnzellen beobachtet. Diese MMc erwerben überwiegend einen Mikroglia-Phänotyp, es sind aber auch B und T Zellen vorhanden. Bei MMclow wurden vermehrt synaptische Vesikel abgebaut mit einer Verschlechterung oszillatorischer Aktivität (4-100Hz: präfrontaler Cortex, Hippocampus)) und der Ultraschall-Kommunikation der Jungtiere. Die MMc-Häufigkeit wird bei maternem Stress erhöht; postnatal zu Makrophagen im ZNS differenziert spielen sie eine zentrale Rolle in der Gestaltung der neuronalen Verbindung und damit zerebraler Funktionen.

Dr. med. Constantin Schmidt, Institut für Osteologie und Biomechanik
Entwicklung eines Risikoscores für Osteoporose bei Patienten mit Autoimmunhepatitis

Nahezu 50% der an Autoimmunhepatitis (AIH) Erkrankten älter als 50 Jahre weisen eine Osteoporose auf, die erfolgreich behandelt werden kann. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von AIH auf den Knochenstoffwechsel zu untersuchen und Angaben zur Prävalenz der Osteoporose zu machen. Weiterhin sollten spezifische Risikofaktoren identifiziert werden, um einen klinischen Risikoscore zu erstellen, der frühzeitig die Patienten mit erhöhtem Osteoporoserisiko erkennt. Den zentralen Bestandteil dieser Arbeit bildet eine retrospektive Querschnittsstudie von 211 Patienten mit AIH, davon 80% Frauen. U.a. wurden Knochendichtemessungen (DXA: Femurhals, lumbale Wirbelsäule) und Messungen des Bindegwebsanteil der Leber (Fibroscan: transiente Elastographie, TE) durchgeführt. 15,6 % der Patienten litten unter einer Osteoporose bzw. 42,9 % unter einer Osteopenie. Ein Alter über 54 Jahren, die Dauer einer Glukokortikoidtherapie über 90 Monaten, ein BMI von unter 23 kg/m2 und TE-Werte über 8 kPA sind unabhängige Risikofaktoren mit einem prädiktiven Wert von 0,811 für einen Knochenmasseverlust.

Dr. med. Kerstin Schütze, Institut für Immunologie
Humanisierte Schwerekettenantikörper für die Markierung und Tötung CD38-exprimierender Tumorzellen

CD38 ist ein Zelloberflächen-Enzym, das oft von hämatologischen Neoplasien (Multiples Myelom, Burkitt Lymphom) überexprimiert wird. Wir haben Nanobodies (Schwere-Ketten-Antikörper) aus immunisierten Lamas isoliert, die spezifisch an CD38 binden. In dieser Arbeit wurden diese Einzeldomänenantikörper an die hinge und Fc-Domänen von humanem IgG1 fusioniert, um humanisierte Schwerkettenantikörper (hcAb) zu erzeugen. Diese Antikörper wurden hinsichtlich ihrer Zytotoxizität (CDC) und Antikörper abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) gegenüber LP-1 Myelom und CA-46 Burkitt Lymphom Zelllinien untersucht. Die Kombination aus zwei unabhängig bindenden hcAb bewirkt eine starke CDC. Zur weiteren Optimierung wurden biparatopische Schwerekettenantikörper konstruiert, in denen zwei unabhängig bindende Nanobodies über einen Linker verbunden und mit der hinge, CH2 sowie CH3 Domäne von humanem IgG1 fusioniert wurden. Diese tetrameren biparatopischen hcAb sind in der Lage, Tumorzellen mittels CDC zu töten. Alle getesteten hcAb zeigen zudem eine hohe Kapazität, ADCC auszulösen. Somit bieten humanisierte Schwerekettenantikörper neue Optionen für die Therapie von CD38 überexprimierenden Neoplasien.

Dr. med. Dong Wang, Universitäres Herzzentrum
Developing new models, unveiling disease mechanisms and identifying novel therapeutic strategies for cardiovascular diseases

Vaskuloproliferative Erkrankungen (Arteriosklerose, myointimale Hyperplasie, pulmonale Hypertonie PAH) führen u.a. zu koronaren Herzerkrankungen, Myokardinfarkten und Schlaganfällen mit weltweit Millionen von Todesfällen. Auslöser sind häufig Verletzungen der Gefäßwand, u.U. nach therapeutischen Eingriffen (PTA, Endarterioektomie, Herztransplantation HTX, koronararterielle Bypass-Operation CABG), mit nachfolgend überschießenden Reparaturvorgängen (koronare Transplantatvaskulopathie CAV), die letztlich den Blutfluss beeinträchtigen können. In dieser Arbeit werden auf diese Krankheitsformen abgestimmte Kleintiermodelle entwickelt. CABG: Ratte; Einsatz eines Abschnittes der V. epigastr. inf. (Spender) in eine A. fem. (Empfänger). PTA: Maus; Aortendenudation d.h. Endothelverletzung. PAH: Ratte; Semaxanib-Monotherapie-Modell, T-Zell-defiziente Nackt-Ratten. CAV/HTX: Ratte; orthotope Aortentransplantation (Fischer-Ratte auf Lewis-Ratte), Anwendung von Thalidomid zur wirksamen Immunsuppression, um die Langzeit-Abstoßungsrate bei HTX zu senken. Als Ursache der Rejektion autologer induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) wurden Mutationen der mitochondrialen DNA der iPS erkannt, die Neoantigene produzieren. Es gelang erstmalig, hypoimmune humane iPS (HLA-I, -II neg, CD47 erhöht) herzustellen, die für ein Gewebeersatztherapie von großer Bedeutung sein können.

Dr. med. Daniel Alexander Wenzel, Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde
Auswirkungen von Perfluorbutylpentan (F4H5) auf corneale Endothelzellen im porcinen Hornhautmodell

Bei der Therapie (z.B. durch Pars-Plana-Vitrektomie) von Netzhautablösungen, mit etwa 11/100000 eine häufige Erkrankung, werden Silikonöle zur Glaskörpertamponade eingesetzt, die auch emulsifizieren können. Diese Ölprodukte, wie etwa das “sticky silicone oil”, können, durch unvermeidliche Reste nach ihrer mechanischen Entfernung, den intraokularen Druck beeinflussen, ein sekundäres Glaukom hervorrufen und das Korneaepithel schädigen. Eine physikalische Entfernung der Ölprodukte erscheint durch den Einsatz der amphiphilen Flüssigkeit Perfluorbutylpentan (F4H5) möglich, in der sich die Öle lösen. Es ist jedoch unbekannt, ob F4H5 zellschädlich ist. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung der Auswirkungen von F4H5 auf korneale Endothelzellen in einem porcinen Hornhautmodell („split corneal buttons“). Als Maß der Schädigungen wurden die Endozelldichte und morphologische Veränderungen (Reformationsfiguren, Rosettenformationen, Alizarin-rote Areale) quantifiziert. Die Ergebnisse gaben keine Hinweise auf negative Effekte nach einer Inkubation für 15 und 30 min und die in der Praxis übliche kurzzeitige Verwendung von F4H5 schädigt das Hornhautendothel nicht.

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