Wie in jedem Jahr hat der Freundes- und Förderkreis des UKE e.V. auch in 2022 die besten Doktorarbeiten aus dem UKE ausgewählt und prämiert, jeweils mit 1.250 EUR.
Im Folgenden finden Sie alphabetisch nach den Nachnamen der Preisträgerinnen und Preisträger geordnet eine Liste der preisgekrönten Doktorarbeiten mit deren kurzen Zusammenfassungen und Zugriff auf die vollständige Version (Zum Download klicken Sie auf den Titel der Arbeit).
Dr. med. dent. Laurens Alexander Intert, Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin
Stufenweise Strahlendosisreduktion in der Computertomographie des knöchernen Beckens im Leichenmodell unter Verwendung eines iterativen Rekonstruktionsalgorithmus.
Das Ziel dieser Arbeit war, die Durchführbarkeit und den Umfang einer möglichen Reduktion der Strahlendosis bei CT-Untersuchungen des knöchernen Beckens im Leichenmodell zu untersuchen. An 25 Leichen wurden die Rohdaten mit einem Standard-Dosis-CT-Protokoll (SDCT) als Referenz und mit vier verschiedenen dosisreduzierten CT-Protokollen (DRCT) erfasst. Diese wurden daraufhin mittels gefilterter Rückprojektion (FBP) und zwei Stufen eines iterativen Rekonstruktionsalgorithmus (iDose4) rekonstruiert. Die rekonstruierten Daten wurden quantitativ (Cr-Dichte, Bildrauschen) evaluiert und qualitativ (Bild, zwei Untersucher) bewertet. Dabei wurden die Bildqualität und die diagnostische Annehmbarkeit der anatomischen Strukturen vorderer Beckenring, Azetabulum und hinterer Beckenring einschließlich Iliosakralgelenk anhand einer 5-Punkte-Skala beurteilt. Zusammenfassend war das DRCT-Protokoll 3 (Röhrenstrom-Zeit-Produkt: 40 mAs; Röhrenspannung: 120 kV) kombiniert mit iterativer Rekonstruktion das Untersuchungsprotokoll, welches mit 0,8 mSv die größte Dosisreduktion um 60% verglichen mit dem SDCT-Protokoll unter Gewährleistung einer zuverlässigen Diagnostik ermöglichte. Dieses DRCT-Protokoll ist geeignet, das Risiko stochastischer Strahlenschäden für den Patienten effektiv zu reduzieren.
Dr. med. Franca Kobus, II. Medizinische Klinik und Poliklinik (Onkologie, Hämatologie, Knochenmarktransplantation mit Abteilung für Pneumologie)
Bestimmung der PD-L1-Expression auf CTCs von NSCLC-Patienten und Korrelation mit dem Therapieansprechen auf PD-(L)1-Inhibitoren.
Zellen von Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) können als zirkulierende Tumorzellen (CTCs) im Blut nachgewiesen werden. Damit ist es grundsätzlich möglich, Fragen zum Therapieansprechen und zur Resistenzentwicklung bei NSCLC-Patienten unter Immuntherapie mit PD-(L1)-Inhibitoren zu beantworten. Ein zentrales Problem hierbei jedoch sind die niedrigen CTC-Detektionsraten. Aktuell gilt das EpCAM-basierte CellSearch®-System als Goldstandard. Unser Ziel war ein Vergleich des Oberflächenmarker-unabhängigen ParsortixTM-System mit dem CellSearch-System. In unseren 97 NSCLC-Proben zeigte sich eine signifikant höhere Detektionsrate (61 %) bei Verwendung des Parsortix-Systems (CellSearch-System: 32%). Zusätzlich evaluierten wir die PD-L1-Expression der CTCs. Es zeigte sich eine deutliche Heterogenität der PD-L1-Expression sowohl innerhalb als auch zwischen den Patienten. Es zeigte sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose keine Korrelation der Expression von PD-L1-positiven CTCs mit dem Anteil immunhistochemisch bestimmter positiver Zellen in den Biopsien. Darüber hinaus deuten unsere Daten daraufhin, dass eine Zunahme der PD-L1-positiven-CTCs unter Anti-PD-(L1)-Therapie ein vielversprechender Indikator für eine Resistenzentwicklung gegen PD-(L1)-Inhibitoren sein könnte.
PhD Junling Liu, Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde
Analysis of the retinal phenotype and comparative evaluation of the efficacy of two enzyme replacement strategies for the treatment of the retinal dystrophy in a mouse model of CLN10 disease. (Bitte kontaktieren Sie uns für das PDF)
Eine Erblindung aufgrund einer fortschreitenden Netzhautdegeneration gehört zu den typischen Symptomen der Neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL), einer Gruppe neurodegenerativer lysosomaler Speicherkrankheiten vornehmlich des Kindesalters. Die CLN10-Krankheit (kongenitale NCL) wird durch Dysfunktionen des lysosomalen Enzyms Cathepsin D (CTSD) verursacht. In dieser Arbeit wurde bei CTSD-defizienten Mäusen (Ctsd knockout) massive Degeneration verschiedener retinaler Zelltypen nachgewiesen. Um eine Therapiemöglichkei für diese Dystrophie zu etablieren, wurde die Wirksamkeit von zwei Enzymsubstitutionsstrategien verglichen. Die Konzentrationen von enzymatisch aktivem CTSD in mutierten Netzhäuten waren nach einer gentherapeutischen Behandlung (intravitrealen Injektionen eines für CTSD kodierenden Adeno-assoziierten Virus-Vektors) signifikant höher als nach einer zellbasierten Therapie mit CTSD-überexprimierenden neuralen Stammzellen. Die Gentherapie stellte die gestörte Autophagie und lysosomale Dysfunktion wirksamer wieder her als der zellbasierte Ansatz. Während die zellbasierte Behandlung die Netzhautdegeneration nicht verhinderte, konnte mit dem gentherapeutischen Therapieansatz die Degeneration von Photorezeptorzellen und Bipolarzellen deutlich verzögert werden. Diese Experimente deuten auf eine mögliche Behandlung von CLN10 mittels Gentherapie hin.
Dr. med. Felix L. Nägele, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Veränderungen der zerebralen weißen Substanz im Rahmen der Entstehung und Pharmakotherapie von Psychosen: eine Untersuchung mittels Free Water Imaging.
Zelluläre und extrazelluläre Pathologien der cerebralen weißen Substanz spiegeln sich in diffusionsgewichteten MRT Techniken (dMRT) wider, u.a. im Free Water Imaging (FW) und in der fraktionellen Anisotropie des Gewebes (FAT). Diese Arbeit untersucht, 1.) ob bei Patient:innen (n=30; Kontrollen n=27) mit der Konversion vom klinischen Hochrisikostadium (CHR) zu einer manifesten Psychose (n=8) charakteristische (“Biomarker”) dMRT Änderungen auftreten und 2.) ob Fischöl (FO), eine Quelle mehrfach ungesättigter omega-3 Fettsäuren, bei psychotischen Patient:innen (n=37) diese “Biomarker” beeinflussen kann. Die Ergebnisse der CHR-Studie legen nahe, dass eine reduzierte FAT bzw. erhöhte FW Werte mit einer stärkeren Positivsymptomatik (Test: Positive and Negative Syndrome Scale) sowie einem erhöhten Konversionsrisiko unter CHR-Individuen einhergehen. Die FO-Studie stützt die Hypothese, dass bestimmte Fettsäuren mit Aberrationen der weißen Substanz psychotischer Patient:innen assoziiert sind. Zusammengenommen verdeutlichen die Ergebnisse, dass Free Water Imaging-Biomarker nützliche Indikatoren für Veränderungen der weißen Substanz im Rahmen der Entstehung und Therapie von Psychosen sind.
PhD Rebecca Philipp, Zentrum für Psychosoziale Medizin
Cancer patients’ relationship experiences and their modification in existential therapy: Impact on psychological adaptation at the end of life.
Die zerebrale Mikroangiopathie (CSVD) ist eine überwiegend atherosklerotische Veränderung kleiner Gehirngefäße, die mit einem erhöhten Risiko u.a. für kognitive Beeinträchtigungen, Schlaganfall und Demenz einhergeht, der pathophysiologische Mechanismus ist jedoch unklar. Es ist bekannt, dass die MRT Parameter “peak-width of skeletonised mean diffusivity” (PSMD) und die “white matter hyperintensity” (WMH-Last) mit CSVD assoziiert sind, beide können näherungsweise der Quantifizierung einer CVSD dienen. Diese Arbeit prüft, ob Veränderungen der weißen Substanz, der “Verdrahtung” (“Konnektom”) der Hirnareale, im Zusammenhang mit CSVD stehen. Hierzu wurden 930 Probanden aus der Hamburg-City-Studie mittels komplexer, diffusionsgewichteter MRT-Verfahren, der “Traktographie”, untersucht. Diese liefert “Konnektivitätswerte” von “Knoten” (Hirnarealen) und “Kanten” (Faserbündel), die Aussagen über Veränderungen der globalen Netzwerktopologie erlauben. Es zeigte sich, dass vor allem bei subcortikalen, frontalen sowie interhemisphärischen und langen intrahemisphärischen Faserpopulationen eine verminderte Konnektivität mit erhöhter CSVD-Last einhergeht. Dies spricht für eine relevante Beeinträchtigung des menschlichen Hirnnetzwerks bereits in subklinischen Stadien der CSVD.
Dr. rer. nat. Jastyn Anne Pöpplau, Fachbereich Biologie
Maturation of prefrontal circuitry in relationship to behavioral abilities.
Prä- und postnatale Störungen der Entwicklung und Funktion von Neuronenverbänden im präfrontalen Kortex (PFC) sind mit kognitiven Beeinträchtigungen und psychiatrischen Erkrankungen assoziiert. In dieser Arbeit wurden in Mäusen (Lebensalter neonatal bis adult) mittels gezielt (Pyramidenzellen im PFC, Schicht 2/3) implantierter Optoelektroden (Lichtleiter mit extrazellulären Ableitelektroden) und Vektor-eingeführten lichtempfindlichen Ionenkanälen (Channelrhodopsin-2) die Hirnaktivität sowie morphologische Parameter (u.a. Dendritenverzweigung, Dichte der “spines”) untersucht. Zur Beurteilung der kognitiven Fähigkeiten der Mäuse wurden Tests zur Objekt-Erkennung (Neu- und Wiedererkennung) und des Arbeitsgedächtnisses verwendet. Da Anästhetika (Isofluran, Urethan) die abgeleiteten Potentiale beeinflussen, wurden die Untersuchungen an wachen Tieren durchgeführt. Im PFC bildet sich die erwartete Gamma-Aktivität (30-80 Hz) innerhalb von 4 Wochen postnatal voll aus. Wird diese Entwicklung durch künstliche transkranielle Lichtstimulation von Schicht 2/3 im PFC gestört, entsteht die normale Gamma-Aktivität nicht. Diese gestörten Muster früher Gehirnaktivität sind verbunden mit kognitiven Dysfunktionen. Diese Ergebnisse helfen dabei, die Ursache von neuropsychiatrischen Erkrankungen zu entschlüsseln.
Dr. med. Juliane Reusch, Institut für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen
Die diagnostische Treffsicherheit im Sinne der Number Needed to Treat beim Malignen Melanom der Haut.
Das maligne Melanom ist für die überwiegende Anzahl der Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich. Seine frühe Erkennung ist für die bestmögliche Behandlung wichtig. Die “Number Needed to Treat” (NNT), d.h. das Verhältnis von Melanomverdachtsfällen zu histologisch gesichertem Tumor, ist ein geeignetes Instrument, um Unterschiede in der Versorgungsqualität des malignen Melanoms objektiv vergleichbar zu machen. Kleinere Werte sprechen für eine höhere Versorgungsqualität. Anhand einer systematischen Literaturrecherche konnte eine große Heterogenität (Behandlerqualifikation, NNT Definition) in Bezug auf die NNT aufgezeigt werden (globaler geschätzter Mittelwert 15, Bereich 2 bis 30). Ein Vorschlag für eine allgemeingültige und vergleichbare Berechnungsgrundlage der NNT wurde erstellt und auf einen retrospektiv erhobenen Datensatz von knapp 9.000 Einsendungen eines deutschen dermatohistopathologischen Einsendelabors angewendet. Für Dermatologen aus Deutschland zeigte sich hier im internationalen Vergleich mit einer NNT von 5,8 eine treffgenaue Ansprechrate. Es besteh, jedoch Bedarf für weitere Forschung anhand eines prospektiven Studiendesigns.
PhD Silvia Rodriguez-Rozada, Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg
New ways of controlling neurons with light: optogenetic tools designed for multimodal neuronal manipulations.
Optogenetische Methoden, d.h. die genetische Manipulation von Zellen zur Reaktion auf Licht, erlauben die gezielte ex vivo und in vivo Beeinflussung der Funktion definierter Gruppen von Neuronen. Diese Arbeit zielt auf Entwicklung und Charakterisierung optogenetischer Werkzeuge mit neuen biophysikalischen Eigenschaften, mit Anwendungen in isolierten Hippocampus-Schnitten, Drosophila-Larven und Mäusen. Hierzu wurden Varianten anionenleitender, inhibierender Kanalrhodopsine (ACR) entwickelt. Während die ACRs PhobosCA und AuroraCA den Wellenlängenbereich zur optogenetischen Hemmung erweitern, ist Aion eine zeitlich optimierte Variante, die eine zuverlässige Inhibition von Neuronen über viele Stunden hinweg erlaubt. Zusätzlich wurde gezeigt, dass BiPOLES – ein Fusionsprotein aus einem blaulichtempfindlichen inhibierenden (GtACR2) und einem rotlichtempfindlichen aktivierenden Kanalrhodopsin (Chrimson) – je nach Lichtfarbe das gleiche Neuron hemmen oder aktivieren kann. Daneben ermöglicht BiPOLES die präzise optische Kontrolle des neuronalen Membranpotentials und die exklusive zweifarbige Aktivierung zweier unterschiedlicher neuronaler Populationen. Diese neuartigen optogenetische Werkzeuge erlauben neuronale Manipulationen, die mit den bisher existierenden Werkzeugen nicht erreichbar waren.
Dr. med. Kevin Roedl, Klinik für Intensivmedizin
Prolongierter Intensivstationsaufenthalt bei kritisch kranken Patient:innen mit Leberzirrhose: Risikofaktoren, Prognose und Outcome.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit kritisch kranken Patient:innen mit Leberzirrhose und der Frage, ob in diesem höchst vulnerablen Patient:innenkollektiv eine prolongierte intensivmedizinische Therapie gerechtfertigt ist. Dies wird in der aktuellen Literatur kontrovers diskutiert. Aus einer Gruppe (n=1041) kritisch kranker Patient:innen mit Leberzirrhose wurden Patient:innen mit einem prolongierten Intensivstationsaufenthalt (>7 Tage, n = 335) mit Patientinnen mit kurzem Aufenthalt, (<7 Tage, n=706) verglichen, Es konnte gezeigt werden, dass der SAPS II-Score bei Aufnahme sowie spezielle intensivmedizinische Maßnahmen (Vasopressorentherapie, mechanische Beatmung, Dialyse) und Komplikationen (Blutung, Antibiotikatherapie) als Risikofaktoren für den prolongierten Aufenthalt dienen. Bei prolongiertem Intensivstationsaufenthalt zeigte sich im Vergleich zum nichtprolongierten Aufenthalt, eine 28-/90-Tages-Mortalität oder Lebertransplantation von 48 % vs. 35 % und 62 % vs. 42 % (p < 0,001) im Vergleich zum Aufenthalt < 7 Tage. Aus der vorliegenden Arbeit kann erstmals geschlussfolgert werden, dass eine intensivmedizinische Behandlung zu einer verbesserten Überlebensrate führt und aus damit gerechtfertigt erscheint.
Dr. med. Philipp Seeger, Klinik für Gefäßmedizin
Einfluss antiseptischer Imprägnierung von Stentgrafts auf bakterielle Kontamination.
Die antimikrobielle Imprägnierung von Gefäßprothesen (Stentcrafts) könnte schwer therapierbare Infektionen verhindern, beispielsweise bei mykotischem Aneurysmen. In einer In-Vitro-Studie wurde die antibakterielle Wirksamkeit von Rifampicin und kolloidalem Silber als Stentgraft-Imprägnierung gegen vier häufige Erreger (S. epidermidis, multiresistenter S. aureus, E. coli, P. aeruginosa) der Protheseninfektion untersucht. Die Imprägnierung erfolgte durch Spülung der Stentgrafts, anschließend wurde das Graftmaterial mit den Bakteriensuspensionen inkubiert. Adhärente Bakterien wurden mittels Ultraschall gelöst. Die Auswertung erfolgte durch das Auszählen von Bakterienkolonien auf Agar-Nährboden. Rifampicin (12 mg/ml) zeigte gegenüber allen Bakterien einen signifikanten bakteriostatischen Effekt, Silber (“Silgen Ag”, 30 ppm Ag+) gegenüber E. coli. Diese Ergebnisse bestätigen den Einsatz Rifampicins im klinischen Alltag. Beachtenswert ist der bisher nicht beschriebene Effekt des Rifampicins gegenüber gramnegativen Erregern. Die signifikant bakteriostatische Wirkung des Silben bei E. coli deutet auf eine höhere Empfindlichkeit von Bakterien ohne Zellwand gegenüber Silber hin Diese Ergebnisse bieten einen Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen mit modifizierten Protheseneigenschaften.
Dr. med. Dr. med. dent. Claudius Steffen, Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Biomechanische Analyse von patientenspezifischen glasfaserverstärkten Kunststoffplatten im Vergleich zu Titanplatten bei Unterkieferrekonstruktionen.
Die Unterkieferrekonstruktion erfolgt in der Regel mit Osteosyntheseplatten aus Titan, zu denen Materialalternativen gesucht werden. Glasfaserplatten (GFRC) bieten durch die Strahlendurchlässigkeit und zugefügte bioaktive Glaspartikel Vorteile gegenüber Titanplatten. Die mechanische Integrität von GFRC sollte durch diese Arbeit analysiert werden. Es wurden Titanplatten und zwei unterschiedlich dicke, patienten-spezifische GFRC auf mechanische Festigkeit und Segmentspaltbewegungen in einem Unterkieferrekonstruktionsmodell untersucht. Jede Gruppe (Titan, GFRC1, GFRC2) umfasste sechs Polyurethankiefer mit zweisegmentigen Knochendefekten, welche anhand von GFRC- oder Titanplatten fixiert wurden. Eine servohydraulische Testmaschine belastete zunehmend (+ 0.15 N/Zyklus) die Verbindungsstelle mit einer Rate von 1 Hz im Bereich des linken Prämolaren. Hierbei wurden die Steifigkeit und die Segmentspaltbewegung gemessen. Alle drei getesteten Osteosynthesesysteme zeigten eine zuverlässige mechanische Integrität, wobei die Titanplatten die höchste Festigkeit aufwiesen. Zunehmende Dicke der Glasfaserplatten steigerten deren mechanische Integrität und verminderte die Segmentspaltbewegung. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass Glasfaserplatten eine mögliche Alternative zu Titanplatten darstellen.
PhD Jirí Wald, Institut für Struktur- und Systembiologie
Allosteric Modulation of Macromolecular Machines by Small Molecules.
Verdoppelung und Reparatur von DNA-Molekülen erfordern “molekulare Maschinen”, die unter Energieaufwand die räumliche Struktur der DNA “mechanisch” beeinflussen können. Diese “Maschinen”, gebildet aus Proteinen, Kernsäuren und Kohlehydraten, bestehen häufig aus vielen Untereinheiten, die synchron und geordnet zusammenarbeiten müssen. Dank moderner Techniken, vor allem der “Kryo-Elektronenmikroskopie” (cryo-EM), kann die molekulare Struktur und die Funktionsweise dieser Einheiten exakt bestimmt werden. Bei der Übertragung von DNA-Abschnitten (Rekombination, Reparatur) spielt die vierarmige “Holliday junction” eine entscheidende Rolle, deren Verzweigungspunkt “wandert”, in Prokaryonten verursacht durch den RuvAB-Komplex. In dieser Arbeit wurden vor allem die Struktur und die Arbeitsschritte dieses Komplexes mit einer Auflösung von 2.9 bis 3.3 Å bestimmt. Danach zieht der “RuvAB-Motor” die DNA von der Kreuzung der Holliday-Junction wie mit einem Hebel fort, verbunden mit der Hydrolyse von ATP, um den notwendigen Energieaufwand zu decken. Das RuvAB-System ist bei Bakterien weit verbreitet und diese Ergebnisse können zur Entwicklung von Therapiemaßnahmen bei Infektionen beitragen.
Dr. rer. nat. Yu Zhao, Institut für Medizinische Systembiologie
Computational characterization of T cells in inflammatory diseases.
T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der adaptiven Immunität. Die jüngsten Entwicklungen in der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und deren computergestützte Analyse ermöglichen die Charakterisierung komplexer Zelttypen aus verschiedenen Geweben. Die Kombination von scRNA-seq mit der Messung von Zelloberflächenproteinen und TCR-Sequenzierung ermöglicht Einblicke in die Identität, Klonalität und Funktionen von T-Zellen. Das Verständnis der Rolle von T-Zell-Subtypen, insbesondere gewebsresidente T-Gedächtniszellen (“tissue-resident memory T cells”, TRMs), in verschiedenen Organen und bei entzündlichen Erkrankungen ist unzureichend. In dieser Arbeit wurden T-Zell-Subtypen charakterisier und ihre Funktionen in verschiedenen Organen (Niere, Leber, Lunge) und bei Krankheiten mit Hilfe von Einzelzellsequenzierung und computergestützter Analyse interpretiert. Die computergestützte Analyse befasste sich mit wichtigen Aspekten der pathogenen Rolle von TRMs bei Autoimmunerkrankungen der Niere, chronischer Leberentzündung und der aktuellen COVID-19-Pandemie. Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen bakteriellen/viralen Infektionen und immun-vermittelten Entzündungsreaktionen hin. Darüber hinaus weisen die Erkenntnisse auf neue Wege für therapeutische Interventionen bei Entzündungskrankheiten hin.