Wie in jedem Jahr hat der Freundes- und Förderkreis des UKE e.V. auch in 2032 die besten Doktorarbeiten aus dem UKE ausgewählt und prämiert, jeweils mit 2.500 EUR.
Im Folgenden finden Sie alphabetisch nach den Nachnamen der Preisträgerinnen und Preisträger geordnet eine Liste der preisgekrönten Doktorarbeiten mit deren kurzen Zusammenfassungen. Für den Zugriff auf die vollständige Version senden Sie uns bitte eine kurze Mail: alumni@uke.de.
Dr. med. Saskia Alexandra Becker
CHK1 verhindert Replikationsstress in resistenten Tumor-initiierenden Brustkrebszellen mit einem Reparaturdefekt in Homologer Rekombination.
Chromosomale Instabilität hat einen negativen Einfluss auf das Überleben bei triple-negativem Brustkrebs sowie auch auf die gut behandelbare Untergruppe der luminalen A-Tumoren. Die erhöhte chromosomale Instabilität wird auf einen Defekt in der Homologen Rekombination (HR) zurückgeführt, die für Reparatur und Schutz der Replikation sorgt. Es ist unklar, ob nur genetische Veränderungen zu einem Reparaturdefekt führen oder ob übergeordnete Signalwege von größerer Bedeutung sind. In dieser Arbeit wird erstmalig gezeigt, dass die Regulation der HR durch die Intra-S-Phase-DNA-Schadensantwort von übergeordneter Bedeutung ist. Die Checkpointkinase ATR-CHK1 aktiviert die DNA-Schadensantwort und ist in der Lage, Replikationsstress zu verhindern. Diese Signal-kaskade kann außerdem eine reduzierte HR kompensieren und die Resistenzbildung HR-defizienter Tumore hervorrufen. Indem CHKI in vitro inhibiert wurde, konnte eine signifikante Sensibilisierung gegenüber Mitomycin C erreicht werden. Etablierte Methoden zur Identifizierung von HR-defizienten Tumoren für PARP1-Inhibitor-Therapien sollten somit um die Analyse von Genen für die Intra-S-Phase-DNA-Schadensantwort erweitert werden.
Dr. med. Saskia Dede Davi
Co-infections associated with human immunodeficiency virus type 1 in women during pregnancy in rural Gabon: a cross-sectional study.
Zellen von Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) können als zirkulierende Tumorzellen (CTCs) im BHIV-Erkrankung und mit HIV assoziierte Infektionen (Koinfektionen) stellen eine Gefahr für Mutter und Kind sowie eine Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. In dieser Arbeit wurde bei Schwangeren die Prävalenz von HIV (7 Städte in Gabun) und Koinfektionen untersucht (Lambarene: Treponema pallidum, Plasmodium spp., Loa loa, Mansonella perstans, Streptokokken der Gruppe B, Humanes Papillomavirus, Tricho-monas vaginalis, Humanes T-lymphotropes Virus Typ 1 und 2, Hepatitis-B-Virus, Schis-tosoma spp., Hepatitis-E- bzw. -C-Virus, Neisseria gonorrhoea, Chlamydia trachomatis, Epstein-Barr-Virus). Die HIV-Prävalenz betrug 3,93% bei erheblicher lokaler Varianz mit im Median drei Koinfektionen sowohl bei HIV positiven (HIV+) wie negativen Schwan-geren (HIV-). Die Prävalenz sexuell übertragbarer Infektionen (STI) war bei HIV+ höher (61,6%) als bei HIV- (40,35%). HIV+ war mit einer niedrigeren Oddsratio (OR 0,52: 95 % CI: 0,27 – 1,00) für Begleitinfektionen sowie für STI verbunden (OR 0,40: 0,21 – 0,76). Zusammenfassend waren HIV-positive Schwangere im Vergleich zu HIV-negativen weniger von Begleitinfektionen, insbesondere STI, betroffen.
Dr. rer. biol. hum. Josefine Gehlenborg
Bridging the gap: Investigation of novel low-threshold treatment programs for individuals with problematic and pathological gambling–
Für Menschen mit pathologischem Glücksspielverhalten besteht eine Behandlungslücke, die diese Arbeit zu verringern sucht. Zwei Studien (265 Probanden, angepasste Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale mit Selbstbericht) zielten darauf ab, den Wissensstand über dieses Verhalten zu erweitern. Die Ergebnisse unterstützen dessen Klassifikation als Verhaltenssucht und bestätigen die Relevanz von glücksspiel-spezifischen kognitiven Verzerrungen in der Entstehung und Aufrechterhaltung. Basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen wurden zwei niedrigschwellige glücksspielspezifische Behandlungsprogramme entwickelt und evaluiert. Die Ergebnisse der Anwendung eines “Metakognitiven Trainings” (Glücksspiel-MKT) sprechen für die Machbarkeit, Akzeptanz und Sicherheit dieses Programms für Menschen mit Glücksspielproblemen. Für das zweite Programm (n=25) konnte die Effektivität des Internetbasierten Selbsthilfeprogramms “Neustart” nur für Menschen mit hoher Symptomschwere und Komorbiditäten gezeigt werden. In diesen beiden Untersuchungen zeigten sich Schwierigkeiten in der Rekrutierung, Wiedererreichung sowie Adhärenz. Zukünftige Studien sollten individuelle Behandlungsbarrieren weiter untersuchen. Darüber hinaus könnte die Integration von motivationsfördernden Strategien einen vielversprechenden Ansatz zur Erhöhung der Adhärenz darstellen.
Dr. med. Elena Kainz
Postoperatives Delir im Aufwachraum – Einfluss auf kognitive Funktionen und gesundheitsbezogene Lebensqualität nach drei Monaten.
Zielsetzung der prospektiven Beobachtungsstudie war die Evaluierung des Einflusses von Delir-Episoden im Aufwachraum (postanaesthesia care unit delirium; PACUDelir) auf selbstberichtete kognitive Defizite und gesundheitsbezogene Lebensqualität drei Monate nach radikaler Prostatektomie. Eingeschlossen wurden Patienten > 60 Jahre ohne vorbestehende kognitive Beeinträchtigung und mit geringem perioperativem Risiko. 15, 30, 45 und 60 Minuten nach Ankunft im Aufwachraum erfolgte ein Delir-Screening mittels der Confusion Assessment Method für die Intensivstation. Drei Monate postoperativ wurden selbstberichtete kognitive Defizite mithilfe des Cognitive Failures Questionnaire und die gesundheitsbezogene Lebens-qualität anhand des Short Form Gesundheits-fragebogens beurteilt. Anzeichen von PACUDelir traten bei 32,4% (n = 72/222) der Patienten auf und 80,2% beantworteten die nachfolgenden Fragebögen.
Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines PACU-Delirs und selbstberichteten kognitiven Defiziten sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Diese Ergebnisse implizieren, dass das Auftreten eines PACU-Delirs ein transientes Ereignis von nur begrenzter Dauer und Auswirkung auf Kognition und gesundheitsbezogener Lebensqualität ist.
Dr. med. Flemming Meyer
Über die prognostische Wertigkeit von Körpergewichtsschwankungen in der pulmonal-arteriellen Hypertonie.
Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische Erkrankung mit schlechter Prognose. Die prognostische Relevanz von Körpergewichtsschwankungen wurde in Untersuchungen der Allgemein-bevölkerung und bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung nachgewiesen. Die Fragestellung dieser Arbeit war, ob Gewichtsschwankungen als für Patienten selbst messbare Variable auch bei PAH prognostisch relevant sind. Dazu wurden retrospektiv Daten von 92 PAH-Patienten über einen medianen Zeitraum von 34 Monaten erhoben. Gewichtsveränderungen wurden als „average real variability“ (ARV) erfasst. Primärer Endpunkt war Tod jedweder Ursache, sekundärer Endpunkt das Auftreten von klinischen Verschlechterungen (CW). Patienten mit hoher ARV waren in schlechterem funktionellen und hämo-dynamischen Zustand. ARV war prädiktiv für Mortalität (hazard ratio (HR) 1,28-1,51). Häufigkeit von CW und Zeit bis zur ersten CW wurden ebenfalls beeinflusst (Incident rate ratio 1,59; HR 1,22), aber nicht unabhängig von etablierten Parametern wie C-reaktivem Protein, 6-Minuten Gehstrecke, rechtsatrialem Druck u.a.. Zusammenfassend sind Körpergewichtsschwankungen ein relevanter Prädiktor der Mortalität von PAH-Patienten und könnten deren eigenständige, engmaschige Überwachung ermöglichen.
Dr. med. Piotr Sumislawski
Co-activation of Shh and Wnt signaling in murine retinal precursor cells drives ocular lesions resembling Intraocular Medulloepithelioma (IO-MEPL).
Das intraokuläre Medulloepitheliom (IO-MEPL) ist ein seltener bösartiger pädiatrischer Augentumor. Er teilt histologische und molekulare Merkmale mit dem intrakraniellen Medulloepitheliom (ETMR), für dessen Pathogenese die “sonic hedgeho” (Shh) und Wnt-Signalwege wesentlich sind. Die Genexpression humaner embryonaler Tumorzellen zeigte eine deutliche Betonung von Shh und Wnt Zielgenen sowohl in IO-MEPL wie in ETMR. Um die Bedeutung der Wnt- und Shh-Signalwege für die IO-MEPL Entstehung in vivo zu analysieren, wurden beide Signalwege in Rax- oder Sox2-positiven retinalen Vorläuferzellen unter Einsatz von induzierbaren und konditionellen Mausmodellen koaktiviert. Dies führte zu tumorähnlichen Läsionen im Auge mit extraretinaler Ausbreitung, die histomorphologische, immunohistochemische und molekulare Ähnlichkeiten zu humanen IO-MEPL zeigten. Wir haben damit (1) neue, potenziell beein-flussbare Signalwege für die Entwicklung der IO-MEPL entdeckt, (2) frühe retinale Vorläuferzellen als mögliche Ursprungszellen für diese Tumor-entität identifiziert, (3) das erste Mausmodell für diese seltene Erkrankung entwickelt und ein Zellkulturmodell für eventuelle zukünftige präklinische Arzneimittelstudien etabliert.
PhD Simon von Kroge
Influence of mechanical loading patterns on the bone material quality and the osteocyte lacuno-canalicular network.
Die Anpassungsfähigkeit von Knochen als Antwort auf biomechanische Einflüsse ist primär durch Osteozyten gesteuert. Diese regulieren den Knochenauf- und -umbau vermittelt durch Osteoblasten und Osteoklasten und beeinflussen die perizelluläre Matrix. In dieser Arbeit wurde der Einfluss mechanischer und biologischer Belastungen auf den Knochen und insbesondere auf das lakuno-kanalikuläre Osteozytennetzwerk untersucht. Hierzu wurden Beckenkämme von Neugeborenen (post mortem, metabolischer und zunehmend mechanischer Stress), humane femorale Schenkelhälse mit unter-schiedlichen Hals-Schaft-Winkeln (unterschiedliche Lastverteilung) und Tibiae von Mäusen untersucht, die 4 Wochen in einer Raumstation gehalten wurden. Als Methoden wurden angewendet mikroCT (3D-Microstrukturen), zirkulär-polarisiertes Licht (Kollagenorientierung), Elekronenrückstreuung (Knochenmineraldichte), Histomorphometrie und Immunhisto-chemie (Cathepsin K, TRAP). Die postnatale Anpassung der Knochenmatrix und der Osteozytenlakunen muss neben dem Auftreten neuer bio-mechanischer Belastungssituationen als entwicklungsbedingt angesehen werden. Bei Entlastung (Mikrogravitation) geht der Knochenverlust mit einer verringerten Vitalität von Osteozyten einher. Diese Arbeit verdeutlicht den Einfluss von biomechanischer Belastung auf den Knochen, wobei insbesondere Mikrostruktur und Osteozytennetzwerk reagieren.
Dr. rer. nat. Riekje Winzer
Modulation of the immune response by purinergic molecules: The ATP to adenosine axis in T cells.
Das Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Signalen ist entscheidend für die Homöostase des Immunsystems. Purinerge Enzyme und Rezeptoren sind für den Metabolismus von extrazellulären Adenin-Nukleotiden verantwortlich, wobei extrazelluläres ATP entzündungsfördernde Signalwege durch die Aktivierung von P2-Rezep-toren induziert. Wir haben die Expression des ATP-Rezeptors P2X7 auf humanen T-Zellen analysiert und konnten zeigen, dass P2X7 vor allem auf „unkonventionellen” T-Zellen exprimiert wird. Diese Zellen werden dadurch empfänglich für den ATP-induzierten Einstrom von Ca2+-Ionen und Zelltod. Der Abbau von ATP zu Adenosin durch die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 führt zu Immunsuppression. Wir konnten zeigen, dass CD73 von Effektor-T-Zellen auf extrazellulären Vesikeln freigesetzt wird. Das Vesikel-gebundene CD73 ist enzymatisch aktiv und führt, vor allem in Kombination mit regulatorischen T-Zellen, zu Immunsuppression. Aufgrund der gegensätzlichen Effekte von ATP und Adenosin ist das Gleichgewicht zwischen beiden Nukleotiden entscheidend. Die gezielte Modulation purinerger Signalwege wird bereits in der Krebstherapie eingesetzt und birgt ebenfalls großes Potenzial für die Behandlung von Entzündungskrankheiten.